Genetische Grundlagen

Die Soziale Phobie: eine multifaktorielle Erkrankung
Allgemein lassen sich Krankheiten, die durch genetische Faktoren verursacht werden, anhand ihrer Vererbung unterteilen.
Dabei müssen monogene (ein Gen betreffend) von multifaktoriellen Erkrankungen unterschieden werden. Monogenen Krankheiten liegen hochpenetrante Veränderungen (Mutationen) in einzelnen Genen zugrunde. Hat ein Kind zum Beispiel eine Mutation für eine monogene Erbkrankheit von einem Elternteil geerbt, wird es mit hoher Wahrscheinlichkeit von der Erkrankung ebenfalls betroffen sein. Obwohl es eine kaum überschaubare Anzahl verschiedener monogener Krankheiten gibt, ist jede einzelne in der Allgemeinbevölkerung selten; Beispiele sind die Mukoviszidose oder die Duchennsche Muskeldystrophie.
Von den monogenen müssen die multifaktoriellen Krankheiten abgegrenzt werden. Hierbei handelt es sich um Erkrankungen, die in der Allgemeinbevölkerung häufig sind; Beispiele sind der Bluthochdruck oder der Diabetes mellitus (Blutzuckerkrankheit).
Multifaktoriellen Krankheiten liegt ein genetisch komplexer Vererbungsmechanismus zugrunde. Die Erkrankungen sind durch das gleichzeitige Vorliegen von Genveränderungen in vielen unterschiedlichen Genen gekennzeichnet. Dabei ist das Gewicht bzw. die Effektstärke jeder einzelnen Genvariante sehr unterschiedlich. In unterschiedlicher und individueller Kombination sowie in Wechselwirkung tragen sie zur Krankheitsdisposition bei. Die Erkrankung ist als Folge aufzufassen, zu der auch nicht-genetische Faktoren beigetragen haben.
Aufgrund des komplexen Vererbungsmechanismus ist das Wiederholungsrisiko bei multifaktoriellen Krankheiten für Kinder von Betroffenen wesentlich geringer als bei monogenen Krankheiten. Allerdings ist es gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht, da Kinder betroffener Eltern durchschnittlich mehr Risikovarianten erben. Auch für die Soziale Phobie konnte dies vielfach gezeigt werden. So werden vermehrt Krankheitsfälle in den Familien von Betroffenen gefunden. Aufgrund dieser Befunde handelt es sich bei der Sozialen Phobie um eine multifaktorielle Krankheit. Allerdings sind die zugrundeliegenden Risikogene bislang nicht identifiziert. Die Kenntnis der genetischen Risikofaktoren könnte aber dazu beitragen, die zellbiologischen Krankheitsvorgänge zu verstehen. Sie könnten wichtige Informationen für die Entwicklung besserer Therapieformen liefern.

Der Aufbau und die Variabilität des menschlichen Genoms
Die Gesamtheit der genetischen Information eines Menschen wird als Genom bezeichnet. Das Genom liegt in Form von 46 Chromosomen in den Kernen (Nucleus) menschlicher Zellen (Cell) vor (s. Abbildung 1, hier ist exemplarisch ein Chromosom dargestellt). Jeweils 23 der Chromosomen hat man von seiner Mutter und die übrigen 23 Chromosomen von seinem Vater geerbt. Mit speziellen Präparationstechniken können Chromosomen unter dem Mikroskop sichtbar gemacht werden, wobei die Enden von Chromosomen Telomere und die mittleren Abschnitte Zentromere genannt werden. Die Chromosomen bestehen aus der stark kondensierten DNA-Doppelhelix (double helix), die sich um spezielle Eiweißkörper windet, die Histone (Histones) genannt werden. Die DNA ist aus 4 unterschiedlichen Basen (Base Pairs, abgekürzt A, C, G, T) aufgebaut, deren Abfolge zwischen Menschen größtenteils identisch ist, aber auch Unterschiede aufweisen kann. Abbildung 1

Abbildung 1

In Abbildung 2 ist beispielhaft ein Ausschnitt der DNA-Sequenz für 6 verschiedene Personen abgebildet. Die Sequenz unterscheidet sich an zwei Stellen, die man als SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) bezeichnet. Sie stellen die häufigsten und kleinsten Sequenzunterschiede bzw. Varianten zwischen Menschen dar. Beispielsweise tragen Franziska und Holger bei SNP 1 die Base A, wohingegen alle anderen Personen die Base C tragen. Demgegenüber tragen Boris und Ralf bei SNP 2 die Base A, wohingegen alle anderen Personen die Base T tragen. Die Ausprägung einer Variante wird auch Allel genannt. Demnach sind Franziska und Holger bei SNP 1 Träger von Allel A und die übrigen Personen Träger von Allel C. Bei der zweiten genetischen Variante sind Boris und Ralf Träger von Allel A, alle übrigen Personen sind Träger von Allel T.

Abbildung 2

Liegen genetische Unterschiede in DNA-Abschnitten, die für die Produktion bestimmter Eiweißkörper kodieren (sog. Gene), können auch die Eiweißkörper Unterschiede aufweisen, was zu Erkrankungen führen kann. Dann werden die Veränderungen auf der Ebene der DNA Mutationen genannt. Die meisten Sequenzunterschiede liegen aber in DNA-Abschnitten, die für den Organismus folgenlos bleiben. Solange nicht klar ist, ob eine Veränderung zu einer Krankheit führt oder nicht, werden die Unterschiede genetische Varianten genannt.

Genetische Assoziationsanalysen
Bei genetischen Assoziationsanalysen wird untersucht, ob bestimmte Allele von genetischen Varianten häufiger bei Patienten als bei gesunden Kontrollen vorkommen. Ist dies der Fall, dann stellen die identifizierten Varianten genetische Risikofaktoren für die Entstehung der Erkrankung dar. Mittlerweile können Assoziationsanalysen genomweit mit einer großen Zahl von genetischen Varianten durchgeführt werden, es handelt sich um sog. genomweite Assoziationsanalysen (GWAS). Hierdurch ist die Identifikation von Risikovarianten bei multifaktoriellen Krankheiten systematisch und hypothesenfrei möglich. Eine GWAS soll auch im Rahmen von SoPho research durchgeführt werden (s. auch Ziele).
Für GWAS müssen die einzelnen Basen der DNA-Doppelhelix sichtbar gemacht werden. Da sie nicht mehr unter dem Mikroskop gesehen werden können, sind indirekte, sog. molekulargenetische Analysen notwendig. Wie bei der Chromosomenanalyse unter dem Mikroskop ist hierfür eine Gewebe- bzw. Blutentnahme erforderlich. Aus dem Blut werden dann die Zellen gewonnen, an denen die DNA-Sequenz untersucht werden kann.
In schon naher Zukunft wird das Next Generation Sequencing (NGS) das modernste molekulargenetische Verfahren für die Analyse multifaktorieller Krankheiten darstellen Hiermit können zum Beispiel kleinste Deletionen oder Duplikationen (Verluste oder Verdopplungen) der DNA entdeckt werden. Im Rahmen von SoPho research möchten wir frühestmöglich auch NGS-Untersuchungen durchführen.